L'équipe médicale va s'assurer de la compatibilité des groupes sanguins ABO entre le candidat au don et le futur receveur. Le risque pour un couple donneur receveur non apparentés (époux, amis) d’être incompatible au niveau du groupe sanguin est estimé autour de 36%. Le groupe Rhésus n’intervient pas dans la greffe d’organe.

La compatibilité HLA va également être examinée par l'équipe médicale. Le système HLA correspond à la carte d'identité génétique de chaque individu. L'équipe médicale va s'assurer par exemple que le receveur n'a pas d'anticorps dirigé contre le candidat au don. Pour ce faire, des tests immunologiques sont réalisés pour vérifier les éventuelles incompatibilités. Toutefois, la réaction de rejet contre le rein greffé est de mieux en mieux maîtrisée par les traitements médicamenteux dits anti-rejets ou immunosuppresseurs. Cependant l’existence d’une bonne compatibilité, voire d’une identité HLA, comme elle peut exister entre frère et sœur est un avantage.

En cas d’incompatibilité entre le malade et le candidat au don, la loi de bioéthique révisée en juillet 2011 permet désormais de procéder à un don croisé : le receveur (receveur 1) bénéficie du don d’une autre personne (donneur 2) également en situation d’incompatibilité avec son receveur (receveur 2) qui, lui, bénéficie du don du premier donneur (donneur 1). Les deux opérations chirurgicales sont alors engagées simultanément, tout en respectant l’anonymat entre les deux paires.